Le Japon, à l’époque des pays en guerre, dite Sengoku (avant 1600).
InuYasha, un hanyo mi-démon mi-humain, attaque le village où la perle de Shikon se trouve et la vole. La perle de Shikon lui permettrait de devenir un démon à part entière. Pendant ce temps là, la prêtresse Kikyô est attaquée et gravement blessée par Naraku, qui s’est déguisé en InuYasha. La prêtresse Kikyô croit alors qu'Inu-Yasha l’a trahie en lui tendant un piège. Lorsqu’elle croise le vrai InuYasha dans la forêt, elle jette un sort puissant à l’aide d’une flèche et le scelle à un arbre pour l’éternité. Kikyô meurt peu après suite à ses blessures. Avant de mourir, elle exprime sa dernière volonté à sa petite sœur Kaede, celle d’être incinérée avec la perle de Shikon pour que plus personne ne puisse l’utiliser à des fins dangereuses.
Cinq cent ans plus tard, Kagome, jeune japonaise de l'époque contemporaine, tombe dans le puits du temple où elle habite et peut ainsi traverser les époques. Elle arrive dans le village cinquante ans après la tentative de vol de la perle , et sa ressemblance avec Kikyô n’échappe pas à la nouvelle prêtresse, Kaede, qui n’est autre que la sœur de Kikyô. Attaquée par un mononoké (esprit vengeur), Kagome libère Inu-Yasha de son sort en faisant disparaître la flèche ensorcelée qui le maintenait dans un état léthargique. Il s’avère que Kagome porte en elle la perle de Shikon. Mais elle détruit la perle malencontreusement, et les fragments s’éparpillent dans le monde. Inu-Yasha et Kagome unissent alors leurs efforts pour les retrouver.